La Dermatite Atopica (DA), un tempo conosciuta come eczema costituzionale endogeno, è una flogosi cutanea più o meno intensa, ad andamento cronico-recidivante che fa parte di un quadro più complesso ed articolato noto come atopia.
L’atopia è una condizione costituzionale, spesso famigliare, caratterizzata da un’iperreattività della cute e delle mucose (bronchiali, congiuntivali, enteriche), scatenata da fattori apparentemente normali.
Le manifestazioni cliniche dell’atopia sono rappresentate da asma, rinite allergica, congiuntivite e dermatite atopica.
La pelle del soggetto con DA è caratterizzata da cute secca, arrossata e pruriginosa con chiazze rosse e vescicole in varie parti del corpo. Il prurito può essere più o meno intenso con tendenza a peggiorare durante la notte. La sua gravità da moderata a grave.
Nei casi più gravi la dermatite diventa umida, essudante e poi si ricopre di croste.
Microbiota cutaneo
La pelle dei pazienti con DA presenta notevoli anomalie microbiotiche; S. aureus ad esempio si trova comunemente sulla pelle di pazienti con DA.
Una meta-analisi di 95 studi osservazionali ha riportato che la prevalenza di S. aureus nei pazienti con DA era del 70% sulla pelle lesionata e del 39% sulla pelle non lesionata dello stesso paziente.
La prevalenza delle varie specie all’interno del microbiota è diversa a seconda dei siti del corpo, ed è più pronunciata nei siti come la fossa poplitea (depressione nella parte posteriore dell’articolazione del ginocchio), la fossa antecubitale (depressione sulla superficie anteriore di l’articolazione del gomito) e nella cute infiammata, questa diversità microbica si riduce durante la riacutizzazione della DA.
Una delle funzioni del normale microbiota cutaneo è la soppressione della crescita di S. aureus.
La diversità del microbiota è diminuita nella pelle infiammata, favorendo la presenza di membri del genere Staphylococcus in particolare di S. aureus.
Nei pazienti con DA, durante una grave riacutizzazione, la presenza di Staphylococcus all’interno del microbiota potrebbe ridursi ad un singolo ceppo di S. aureus.
S. aureus esprime numerosi fattori di virulenza che hanno dimostrato un ruolo nella patogenesi delle infezioni sia superficiali che invasive; questi diversi fattori di virulenza contribuiscono alla patogenesi o alla esacerbazione della malattia attraverso meccanismi che agiscono sui cheratinociti e sulle cellule immunitarie. Tossine prodotte dalla lisi cellulare di S. aureus causano la morte di cheratinociti (alfa-tossina), nonché degranulazione di mastociti (delta-tossina). Proteasi dello stafilococco, come la serina V8 proteasi e l’esfoliatina, causano danni all’epidermide.
Oltre al ruolo ben definito di S. aureus nella DA, altri organismi, tra cui i lieviti, hanno probabilmente ruoli sostanziali, ad esempio la Malassezia (precedentemente nota come Pityrosporum) può stimolare direttamente l’infiammazione cutanea. Nella pelle dell’adulto con DA, c’è una risposta inadeguata nella generazione di peptidi antimicrobici, in particolare catelicidine e beta-defensine, polipeptidi cationici che lisano membrane batteriche anioniche.
Anche le citochine Th2 che guidano la DA sono in grado di ridurre l’espressione di peptidi antimicrobici.
I bambini con DA moderata-severa e gli adulti con DA più grave hanno un basso numero di linfociti Th1 circolanti rispetto ai controlli sani, che possono contribuire all’aumento del rischio di infezione.
La disseminazione cutanea del virus dell’herpes simplex (HSV), in particolare nei siti lesionati, si verifica in generale in meno del 3% dei pazienti con DA; tuttavia, come per le infezioni da S. aureus, la sua comparsa è maggiore nei pazienti con DA più grave.
Dallo studio strumentale dei parametri biofisici basali, la pelle sensibile, rispetto a quella normale, dimostra aumento di alcuni e diminuizioni di altri:
Valori superiori di TEWL, pH, colore, flusso microcircolatorio capillare che indicano propensione a disidratazione, arrossamento, fragilità capillare e minore difesa acida; valori inferiori di spessore epidermico, capacitanza, sebometria che corrispondono a maggiore possibilità di penetrazione transdermica, minore contenuto d’acqua dello strato corneo, minore secrezione sebacea.
Sedi, clinica e diagnosi
Non ci sono test diagnostici specifici per la DA.
La diagnosi del disturbo si basa su criteri che tengono conto della storia del paziente e delle manifestazioni cliniche.
La diagnosi richiede la presenza di una condizione cutanea pruriginosa e tre o più criteri minori, che variano a seconda dell’età del paziente.
Nei neonati, le superfici del cuoio capelluto, del viso, del collo, del tronco sono generalmente colpite, mentre l’area del pannolino viene generalmente risparmiata. I bambini hanno tipicamente coinvolgimento della superficie flessoria (pieghe del gomito e dietro il ginocchio), collo, polsi e caviglie.
Nell’adolescenza e nell’età adulta, la superficie flessoria, le mani e i piedi sono generalmente interessati. Indipendentemente dall’età, il prurito in genere continua per tutto il giorno e peggiora durante la notte, portando alla perdita del sonno e a considerevoli menomazioni della qualità della vita.
A volte è difficile differenziare la DA da altre condizioni della pelle (es. dermatite seborroica, dermatite da contatto, psoriasi, scabbia); tuttavia, una storia familiare di atopia e la distribuzione delle lesioni sono utili in molti casi per la diagnosi.
In sintesi, le sedi più colpite sono il volto intorno alla bocca, guance ed intorno agli occhi con interessamento delle palpebre .
Nelle braccia la dermatite interessa soprattutto le pieghe del gomito, polso.
Alle gambe la si presenta soprattutto alla piega del ginocchio.
Colpisce spesso il collo sia nei bambini sia negli adulti, nei bambini spesso interessa anche tutto il tronco.
Ai piedi e alle mani interessa soprattutto la parte dorsale e meno di frequente quella del palmo.
Anche le labbra sono interessate, con secchezza e fissurazioni.
Quando coinvolge il capillizio produce secchezza, forfora e prurito.
A volte interessa anche l’areola mammaria sia in maschi sia in femmine manifestandosi come eczema essudante e pruriginoso.
(le fotografie sono manifestazioni sulla mia persona in seguito anche all'utilizzo di immunosopressore Tacrolimus)
Cause
Le cause della DA non sono note.
La predisposizione genetica, che induce un’alterata risposta immune, è la causa fondamentale alla quale si associano alterazioni della funzione di barriera cutanea dello strato corneo. Queste alterazioni contribuiscono a favorire la reazione infiammatoria sulla pelle.
In particolare, nello strato corneo, strato più superficiale della pelle, si è evidenziata una carenza di ceramidi, lipidi fondamentali per mantenere una corretta idratazione ed una funzione barriera ottimale.
Per questo motivo la pelle dei soggetti atopici è sempre più secca rispetto ai soggetti normali.
I soggetti affetti da DA hanno una funzione barriera della pelle difettosa per cui entrano in contatto con sostanze normalmente tenute all’esterno, si tratta di uno stato di iper-reattività cutanea a stimoli comuni con alto grado di familiarità.
Il cambiamento di stagione e lo stress psicofisico sono tra le cause di scatenamento e peggioramento.
Concause note sono: cambio di stagione, ambiente umido, mancanza di esposizione al sole, contatto con polveri ambientali, contatto con forfore animali, lavaggi troppo frequenti, affaticamento fisico, affaticamento psichico, stress emotivi, malattie intercorrenti, uso di farmaci ecc.
Fattori di rischio
Si stima che la presenza di una qualsiasi malattia atopica in un genitore aumenti il rischio di sviluppare DA di 1.5 volte, mentre il rischio è aumentato di circa 3 volte e 5 volte rispettivamente, se uno o entrambi i genitori hanno DA. Sebbene siano stati proposti molteplici fattori di rischio ambientale, pochi sono supportati da forti dati epidemiologici e le dimensioni degli studi sono generalmente ridotte.
I maggiori fattori di rischio sono: vivere in un contesto urbano e in regioni con bassa esposizione alla luce ultravioletta, consumare una dieta ricca di zuccheri e acidi grassi polinsaturi (tipica dei paesi occidentali), ripetuta esposizione agli antibiotici prima dei 5 anni di età, un piccolo nucleo famigliare e un alto livello di educazione della famiglia.
Al contrario, i dati sono incoerenti sugli effetti dell’esposizione al tabacco materna o postnatale, sull’allattamento a lungo termine, sulle vaccinazioni di routine dell’infanzia, sulle infezioni virali o batteriche, sugli inquinanti atmosferici, sugli ambienti agricoli e sugli animali domestici.
Filaggrina
Il più forte fattore di rischio genetico noto per la DA sono mutazioni nulle semi-dominanti nel gene FLG, che codifica per la proteina epidermica filaggrina, le quali portano a una riduzione dell’espressione della filaggrina.
La filaggrina è una proteina strutturale importante nello strato corneo, lo strato più esterno della pelle.
I monomeri di filaggrina derivano dalla proproteina profilaggrina, che è abbondante nei granuli di cheratoialina nello strato granuloso.
Durante la differenziazione terminale dei cheratinociti nella transizione dallo strato granuloso allo strato corneo, la profilaggrina viene rapidamente defosforilata e scissa in diversi monomeri di filaggrina funzionale da diverse endoproteasi.
I monomeri di filaggrina in vitro aggregano e allineano i fasci di cheratina e si ritiene che contribuiscano alla resistenza meccanica e all’integrità dello strato corneo.
La filaggrina è una proteina ricca di istidina; i suoi principali metaboliti sono gli aminoacidi igroscopici (assorbenti l’umidità) e gli acidi organici acido transurocanico e l’acido pirrolidone-5-carbossilico.
I prodotti di degradazione della filaggrina, insieme agli ioni cloruro e sodio, lattato e urea, formano un fattore idratante naturale, un rivestimento protettivo che ha un ruolo nell’idratazione epidermica e nella funzione barriera.
Le mutazioni di FLG causano principalmente ittiosi vulgaris, un disturbo di cornificazione dove la differenziazione dei cheratinociti anomali si traduce in pelle secca, squamosa ed ispessita.
Circa il 10% degli individui di discendenza europea e giapponese hanno una singola mutazione con perdita di funzione nell’esone 3 di FLG, il che risulta in una molecola di profilaggrina troncata che non può essere scissa nei monomeri di filaggrina. Questi individui hanno una lieve espressione di ittiosi, come la secchezza generalizzata della pelle ed una iperlinearità palmare (segni di linea esagerati sui palmi delle mani) ed un rischio triplo di sviluppare DA. Tuttavia, solo il ~ 20% dei pazienti con DA lieve-moderata ha mutazioni in FLG, e > 50% dei soggetti portatori di mutazioni in FLG non sviluppa alcuna malattia atopica, questo indica che mutazioni in FLG non sono né necessarie né sufficienti per causare DA e che ancora sono necessari ulteriori fattori sconosciuti per guidare la piena manifestazione della DA.
Una maggiore permeabilità cutanea alle sostanze esogene è stata proposta come il meccanismo più plausibile che collega la carenza di filaggrina alla DA.
Valutazione dell’allergia
Una stretta relazione tra dermatite atopica e allergia alimentare, specialmente durante l’infanzia, è ben consolidata.
Negli studi clinici, circa il 35% dei bambini con DA da moderata a severa ha presentato allergie alimentari. In generale, più il paziente è giovane, più è probabile che specifici allergeni alimentari possano aggravare la malattia. Al contrario, le allergie alimentari sembrano avere un ruolo piccolo, se non nullo, nell’adulto (~ 10%).
Molti pazienti con DA, in particolare quelli con malattia grave, mostrano sensibilizzazione IgE-mediata ad allergeni comuni e nella prima infanzia, le risposte alle IgE sono di solito dirette contro gli allergeni alimentari.
La sensibilizzazione agli allergeni inalati si verifica per lo più dopo l’infanzia e può causare riacutizzazioni della DA. Le comorbidità più comuni sono la rinite allergica e l’asma, che si verificano in un quarto dei pazienti. Tuttavia, studi su gemelli, fratelli e studi di associazione genetica indicano che questo aumento del rischio di condizioni atopiche è in gran parte attribuibile a fattori di suscettibilità ereditaria piuttosto che a sensibilizzazione IgE-mediata o fattori ambientali.
La DA è anche associata a diverse condizioni non atopiche, in particolare a disturbi della salute mentale e altre malattie autoimmuni o immuno-mediate. Robusta evidenza mostra che i bambini e gli adolescenti con DA hanno un aumentato rischio di sviluppare disturbi mentali, in particolare disordine da deficit di attenzione, iperattività, depressione, ansia, disturbi della condotta e autismo; questa relazione è ulteriormente aggravata dal disturbo del sonno e dalla gravità della malattia.
I bambini con DA grave o ad esordio precoce ed a più lunga durata hanno un rischio molto più elevato di allergia alimentare. Gli allergeni più comuni sono l’arachide, l’uovo di gallina e il latte di mucca, ma altri allergeni stanno guadagnando importanza, incluso il sesamo.
Infiammazione cutanea
Le lesioni date da DA mostrano tipicamente un infiltrato cellulare che consiste principalmente di cellule T CD4 +, considerate i fattori chiave dell’infiammazione, nonché un aumento del numero di vari sottogruppi di cellule dendritiche incluse le cellule di Langerhans (cellule dendritiche residenti della pelle e della mucosa), probabilmente grazie alla migliore presentazione dell’antigene. Il numero di cellule di Langerhans attivate, con allungamento dei dendriti che penetrano giunzioni intatte e strette per l’assorbimento dell’antigene, è aumentato nelle lesioni, ma non nella pelle con DA sana o non lesionata.
Nelle lesioni, l’espressione di geni, per lo più legati all’attività dei cheratinociti e all’infiltrazione delle cellule T, è alterata; in particolare i geni codificanti per le proteine associate a cellule TH2 (IL-4, IL-10 e IL-13) e TH22 (IL-22).
